Dieses Arbeitsmaterial steht nicht in direktem Zusammenhang mit dem Projektthema „Ernährung, Stoffwechsel und Zellen“. Es zeigt aber an einem weiteren Beispiel die überragende Bedeutung der Proteine für alle Organismen. Außerdem wird die Verleihung des Nobelpreises für die hier dargestellten Sachverhalte für so bedeutsam angesehen, dass es sinnvoll und notwendig erschien, diese Seite zu erstellen.


AB 16_2.3

Thema:  Der Nobelpreis für die „Innere Uhr“ –  wie Proteine ticken


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Jeder hat davon gehört oder es bereits am eigenen Körper erfahren:

  • Im Laufe des Tages fühlt man sich unterschiedlich leistungsfähig.
  • Mit dem Dunkelwerden am Abend setzt irgendwann zunehmende Müdigkeit ein.
  • Menschen klagen nach Flügen durch mehrere Zeitzonen über den sogenannten „Jetlag“, d.h. über auftretende Störungen im Schlaf-Wach-Rhythmus.
Es sind aber nicht nur Beobachtungen bei Menschen, die die Hypothese zulassen, dass es so etwas wie einen inneren Rhythmus (griech.: rhythmós “gleichmäßig, fließen“) in Zusammenhang mit der Erdumdrehung – den sogenannten „Schlaf-Wach-Rhythmus“ oder „Tag-Nacht-Rhythmus“ – gibt. Grundsätzlich vergleichbare Erscheinungen sind bei Einzellern, Pflanzen und Tieren beobachtet und beschrieben worden.

Übrigens ist die Idee, dass Organismen über einen inneren Rhythmus verfügen, nicht neu. Schon im 18.Jh. beschäftigte den Geophysiker J. d’Ortous de Mairan (1687 – 1771) folgende Beobachtung: „Die Mimose entfaltet ihre Blätter am Morgen und faltet sie wieder am Abend. Stellt man die Pflanze in einen völlig dunklen Raum, so zeigte sich dieses „Verhalten“ auch.“
De Mairan vermutete, dass es so etwas wie einen inneren Rhythmus in der Mimose geben müsse, der dieses bewirkt. Er hatte recht, auch wenn er damals keine Erklärung dafür finden konnte.

Quelle: pixabay

Abb. AB 16_2.3-1 Mimose

  1. Der folgende kurze Film und das Textdokument enthalten experimentelle Beispiele zum inneren Rhythmus.

Beschreibe den Versuch mit der Gurkenpflanze und erläutere kurz in eigenen Worten den Selbstversuch von Michel Siffre in einer Gletscherhöhle (ggf. Übersetzungsfunktion des Browsers nutzen).

https://www.youtube.com/watch?v=_qu09TKSNso (Zugriff: 2017-10-03)
https://en.wikipedia.org/wiki/Michel_Siffre (Zugriff: 2017-10-05)

Viele Wissenschaftler haben seitdem über die sogenannte „Innere Uhr“ geforscht.
Schon in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts gingen die Forscher davon aus, dass Gene der Ausgangspunkt für entsprechende Erscheinungen sein müssten.
In den 70er Jahren trugen vor allem Arbeiten mit der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) zur Festigung dieser Annahme bei.
Forscher erzeugten bei Fruchtfliegen verschiedenste Mutationen*. In einigen Fällen beobachteten sie, dass die mutierten Fruchtfliegen einen völlig anderen Schlaf-Wach-Rhythmus zeigten, als solche Fliegen ohne Mutation. Bei einigen dieser Fliegen dauerte der Tag 28 Stunden, bei anderen 20 Stunden, wieder andere hatten gar keinen Rhythmus mehr.
Der entscheidende Hinweis auf die Verantwortlichkeit der Gene war die Vererbbarkeit dieser Verhaltensweisen. Das aus Sicht der Forscher dafür verantwortliche Gen bekam den Namen „period“.

Eine Mutation ist eine zufällig auftretende Veränderung der Erbinformation (= DNA). Ihr Auftreten ist ungerichtet, d.h. sie verfolgt kein bestimmtes Ziel. Sie kann spontan erfolgen oder durch äußere Einwirkungen (Stoffe, Strahlung, Temperatur, etc.) erzeugt werden.

 

Quelle: wikimedia

Abb. AB 16_2.3-2 Drosophila

Mit der Beherrschung bestimmter gentechnologischer Methoden wurde es in den 80er Jahren des letzten Jahrhunderts möglich, die Hypothese von vorhandenen Genen für die „Innere Uhr“ bei Drosophila endgültig zu bestätigen.
Darüber hinaus gelang es den Wissenschaftlern die damit verbundenen Vorgänge in den Zellen immer genauer zu entschlüsseln.
Die diesjährigen Nobelpreisträger für Medizin und Physiologie – Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young – waren maßgeblich an diesen Arbeiten beteiligt. Ihre Erkenntnisse aus der Drosophila-Forschung lieferten die Grundlagen für die Aufklärung vergleichbarer Vorgänge bei anderen Tierarten und beim Menschen.


Die folgenden Abschnitte erläutern zunächst vereinfacht die Grundlagen der „Inneren Uhr“ (= circadianer Rhythmus / engl.: circadian rhythm) bei Drosophila.
Es schließt sich ein Vergleich mit den entsprechenden Erkenntnissen bei den Säugetieren an. Diese Ausführungen beziehen sich natürlich auch auf den Menschen.
Um auch diesbezüglich ein grundlegendes Verständnis zu ermöglichen, erfolgen die damit verbundenen Abbildungen und deren Erläuterungen ebenfalls in vereinfachter Art und Weise.


 

Die Abbildung (Abb. AB 16_2.3-3) stellt die Grundlagen der „Inneren Uhr“ bei Drosohila dar.
Kenntnisse von der „Proteinbiosynthese“ sind hilfreich (siehe AB 2_2.3).

  1. Verfolge die in der Abbildung dargestellten Abläufe auf der Grundlage des sich anschließenden Textes.

Abb. AB 16_2.3-3 Innere Uhr bei Drosophila (vereinfacht)

Circadiane Uhr bei Drosophila

  1. Ausgangspunkte sind die beiden Gene „timeless“ und „period1“. Die sich dort anlagernden Proteine „CYC (= Cycle)“ und „CLK (= Clock)“ bewirken mit Beginn des Tages bei beiden Genen die kontinuierliche Bildung ihrer m-RNA-Stränge.
  2. Diese bewegen sich aus dem Nucleus hinaus. Auf der Grundlage der jeweiligen m-RNA werden im Cytoplasma die beiden Proteine „TIM“ (= Timeless) und PER1“ (= Period1) aufgebaut.
  3. Die Konzentration von „TIM“ und „PER1“ nimmt im Cytoplasma weiter zu. Genau dieses Geschehen ist verantwortlich für das Auslösen verschiedener Stoffwechselprozesse, die Drosophila in den Zustand der Tagesaktivität versetzen.
  4. Am Nachmittag verbinden sich „TIM“ und PER1“ zunehmend zu einem TIM-PER1-Proteinkomplex. Dieser kann zurück in den Nucleus „wandern“. Die Verknüpfung beider Proteine ist vermutlich eine Voraussetzung dafür, dass dieses möglich ist.
  5. Im Nucleus treten die Proteine „TIM“ und „PER1“ in Kontakt mit den Proteinen „CYC“ und „CLK“ und hemmen dadurch deren Wirkung. Diese Art der Einflussnahme wird als negative Rückkopplung bezeichnet (siehe Ende der Seite).
  6. Bis zum Abend steigt die Konzentration von „TIM“ und „PER1“ im Nucleus weiter an, so dass die Bildung der m-RNAs von „timeless“ und „period1“ immer stärker gehemmt wird.
  7. Im Cytoplasma nehmen dementsprechend auch die Proteinmengen von „PER1“ und „TIM“ ab. Es kommt erneut zu einer Änderung der Stoffwechselprozesse bei Drosophila, die schließlich dazu führen, dass die Fliege in eine Art Ruhezustand verfällt.
  8. Im Laufe der Nacht werden die Proteine „TIM“ und „PER1“ im Nucleus abgebaut. Die Proteine „CYC“ und CLK“ werden dadurch wieder wirksam, d.h. die Aktivitäten der Gene „timeless“ und „period1“ nehmen wieder zu.
  9. Ein neuer Kreislauf beginnt.

Alles ganz schön und gut, aber im Laufe des Jahres bzw. der Jahreszeiten ändern sich die Tageslängen und ein starrer Rhythmus wäre unpraktisch! Auf diese Naturgegebenheit kann die innere Uhr von Drosophila folgendermaßen reagieren.

  1. Auf der Grundlage der Gene “cry1 (= cryptochrome circadian clock 1)” und “dbt (= doubletime)” werden im Cytoplasma die Proteine „CRY1“ und „DBT“ gebildet.
  2. „CRY1“ ist ein Enzym und in der Lage, „TIM“ so zu verändern, dass „TIM“ in einen Protein-Abbau-Prozess übergeht. Das Gleiche gilt für „PER1“, das von dem Enzym „DBT“ verändert werden kann.
  3. Durch einen vermehrten Abbau von „TIM“ und PER1“ wird der Zeitraum, bis der TIM-PER1-Proteinkomplex die beiden Proteine „CYC“ und CLK“ im Nucleus hemmen kann, verlängert. Durch einen geringeren Abbau wird der Zeitraum bis zur Hemmung wieder verkürzt.

Auslöser für die Vorgänge in den Zellen bei Drosophila ist in erster Linie das Licht, vor allem dessen Blaulichtanteil.
Fast alle Zellen von Drosophila besitzen die gleiche innere Uhr. Gemeinsam und übereinstimmend geben sie den circadianen Rhythmus für diese Fliege vor.

  1. Beschreibe und erkläre die in der Abbildung (16_2.3-4) dargestellten Kurvenverläufe zur Aktivität der Proteine „CYC“/„CLK“ und der Gene „timeless“/„period1“. Falls du Hilfe für das Lesen von Diagrammen benötigst, findest du diese im Arbeitsmaterial AW 5.

Abb. AB 16_2.3-4
Aktivitäten* von Proteinen und Genen der inneren Uhr in Drosophila-Zellen im Zeitraum von 24 Stunden

* Der Begriff „Aktivität“ ist eine Größe ohne Dimension. Sie steht in diesem Zusammenhang für die Intensität der Wirksamkeit der genannten Proteine im Vergleich zu der Menge der von den zwei Genen gebildeten m-RNAs im Verlaufe von 24 Stunden. 

  1. Beschreibe und erläutere das Geschehen in Zusammenhang mit der circadianen Uhr bei Säugetieren, z.B. dem Menschen.
    Die Ausführungen und die Abbildungen zur inneren Uhr bei Drosophila können dir dabei helfen.
    Lies dazu auch folgende Informationen:

    • Die hier dargestellten Vorgänge geben nur einen Ausschnitt der circadianen Uhr bei Säugetieren wider, so dass ein grundsätzlicher Vergleich mit den entsprechenden Vorgängen bei Drosophila möglich ist. In der Realität ist der gesamte Vorgang bei Säugetieren wesentlich komplizierter, da zusätzlich weitere Rückkopplungen wirksam werden.
    • Die hier beteiligten Proteine bzw. Gene ähneln in mehreren Fällen denen, die auch bei Drosophila vorkommen. Sie sind aufgrund ähnlicher DNA miteinander verwandt (= homolog).
    • Bei Drosophila ist eine unmittelbare Einwirkung des Lichtes auf den circadianen Rhythmus nachzuweisen. Bei Säugetieren spielt das Licht insofern eine Rolle, als eine Reizung der Zellen in den Augen erfolgt, Nervenimpulse ausgelöst werden und entsprechende Informationen über die Sehnerven an das Gehirn geschickt werden (siehe Infos in Aufg. 5).

Abb. AB 16_2.3-5 Innere Uhr beim Menschen (vereinfacht)

 

  1. Im Vergleich zu Drosophila zeigen Säugetiere – so auch der Mensch – einen in mehrfacher Hinsicht komplexeren Regelungsmechanismus für den circadianen Rhythmus.
  • Es sind nicht nur weitere Regelkreise an diesem Prozess beteiligt, sondern es gibt so etwas wie eine Hierarchie der inneren Uhren.
    Die zentrale Stelle für den circadianen Rhythmus beim Menschen befindet sich in einem Teil des Hypothalamus. Dieser Teil des Gehirns ist als oberstes Steuerzentrum verantwortlich für fast alle Vorgänge in unserem Körper (Hunger, Durst, Hormonhaushalt, Körpertemperatur, Herz-Kreislauf-System, Schlafen, Wachen, etc.).
  • In einem Teil des Hypothalamus – in der Nähe vorbeiziehender Sehnerven – liegt der „Nucleus suprachiasmaticus (NSC)“ (Abb. 16_2.3-6). Über die Sehnerven gelangen Impulse zum NSC. Diese führen dazu, dass in den dort vorhandenen Nervenzellen unsere übergeordnete circadiane Uhr (= Master Clock) tickt.
  • Befehle, die auf ihrer Grundlage „gegeben“ werden, gelangen letztlich in alle Bereiche des Körpers. Dort treffen sie auf Organe, die eine eigene, untergeordnete innere Uhr besitzen (= Post Clocks). Sie bewirken so etwas wie eine Feinregulierung der ankommenden Rhythmus-Befehle.

Stelle eine Hypothese auf, warum es sinnvoll sein kann, zusätzlich nachgeordnete innere Uhren zu besitzen.

Quelle: wikimedia

Abb. AB 16_2.3-6 Innere Uhren beim Menschen

Der Mensch kann durch den Einsatz seines Willens begrenzt gegen die Rhythmusvorgaben seines Körpers arbeiten, z.B. im Rahmen von Schichtarbeit. Doch wenn die innere Uhr dauerhaft verstellt wird, hat dieses meistens negative gesundheitliche Folgen.

  1. Egal ob Einzeller, Pflanzen, Insekten oder Säugetiere, alle besitzen einen circadianen Rhythmus.

a- Stelle eine Hypothese darüber auf, worin eigentlich der Sinn bzw. der Vorteil der „Inneren Uhr“ liegt.
b- Bei Drosophila findet man in Zusammenhang mit der „Inneren Uhr“ u.a. das Gen „period1“, beim Menschen das Gen „period2“.
Bewerte diese Gleichartigkeiten bzw. suche nach den Ursachen.

Lösungen zu 6a u.6b

a-Wenn ein Organismus sich ständig im „normalen Betriebsmodus“ befinden würde, wäre das nicht nur sehr belastend für den Körper, sondern auch eine Verschwendung von Energie und Stoffen. Es ist ökonomisch, die vorhandene Energie und die zur Verfügung stehenden Stoffe nur dann zu verwenden, wenn eine aktive Phase vorliegt und das ist normalerweise tagsüber der Fall.
Ein weiterer Gesichtspunkt ist die „Automatisierung“ des An- und Ausschaltens der Aktivitäten durch die inneren Uhren. Es wäre doch sehr aufwendig und nicht sinnvoll, wenn wir die vielen Körperfunktionen, die mittels der inneren Uhren gesteuert werden mithilfe unseres Willens steuern müssten. Da würde auch Vieles schieflaufen!
zu b-
Seit der Entstehung des Lebens auf der Erde mussten sich alle Organismen mit der Tatsache auseinandersetzen, dass es einen Rhythmus von Tag und Nacht gibt. Das heißt, dass es entsprechende Lösungen auch schon sehr lange gibt. Auf molekularer Ebene verlaufen sie – zumindest bei den tierischen Lebewesen – immer nach ähnlichem Prinzip.
Nach dem Evolutionsgedanken entwickeln sich derartige Prozesse jedoch kaum unabhängig voneinander. Dementsprechend ist das Vorkommen sehr ähnlicher Gene und Proteine in Zusammenhang mit den inneren Uhren bei Drosophila und Mensch auch ein Hinweis auf die stattgefundene Evolution. Überspitzt könnte man auch sagen, dass diese Parallelen darauf hinwiesen, dass wir auch mit der Fliege Drosophila verwandt sind.

  1.  Die folgende Abbildung zeigt einige konkrete Beispiele zu Auswirkungen in Zusammenhang mit dem circadianen Rhythmus beim Menschen (Abb. AB 16_2.3-7).
    Nenne einige Schlussfolgerungen, die aus den aufgeführten Auswirkungen zu ziehen sind.

    Dass die Thematik der „Inneren Uhr“  übrigens auch in Zusammenhang mit dem Thema „Schule“ diskutiert wird, zeigt u.a. der folgende Artikel.
    http://www.sueddeutsche.de/bildung/schule-je-spaeter-der-schulbeginn (Zugriff: 2017-10-20)

Quelle: wikimedia

Abb. AB16_2.3-7 Auswirkungen inneren Uhr beim Menschen (Auswahl)

  1. Sicherlich ist die Erforschung der Grundlagen der inneren Uhr hoch interessant und spannend. In diesem Zusammenhang wird von sogenannter Grundlagenforschung gesprochen.
    Jede Grundlagenforschung führt jedoch irgendwann immer zu der Frage, wie man sie konkret nutzen kann.
    Das wird auch in Zusammenhang mit der inneren Uhr so sein.

Stell dir vor, du hättest die Möglichkeiten durch die Entwicklung eines Medikamentes auf die am circadianen Rhythmus beteiligten Moleküle (siehe Abb. AB 16_2.3-3.) Einfluss zu nehmen.

  1. Beschreibe und erkläre zunächst, was du damit grundsätzlich erreichen könntest.
    Nenne konkrete Beispiele der Anwendung. Denke dabei nicht nur an den Menschen, sondern z.B. auch an Nutztiere.
  2. Diskutiere Vor- und Nachteile, die ein Eingreifen in den circadianen Rhythmus bei Menschen oder Tieren mit sich bringen könnte.
    Denke dabei auch an ethische Gesichtspunkte!

 


Erklärung zum Begriff der „negativen Rückkopplung“  

Eine Rückkopplung (= Feed-Back-Mechanismus) beschreibt Vorgänge, bei denen die Ausgangsgröße direkt oder indirekt Einfluss auf sich selbst nimmt. Die damit verbundene Regelung setzt einen Kreislauf voraus, bei dem – manchmal durch mehrere zwischengeschaltete weitere Größen – der Zustand einer Gegebenheit überprüft und gegebenenfalls geändert wird. Ein derartiges Modell wird auch Regelkreis genannt.

Eine negative Rückkopplung beschreibt einen Regelkreis, bei dem die Veränderung einer Größe eine Wirkung verursacht, die auf diese Größenveränderung selbst zurückwirkt und damit ihre ursprüngliche Veränderung verringert oder ganz eingestellt.

Dieser Vorgang ist nicht nur im Stoffwechsel der Zellen zu beobachten, sondern auch in der Wirtschaft:
Die verstärkte Produktion eines Gebrauchsgegenstandes kann dazu führen, dass der Markt zunehmend gesättigt ist, d.h. der Gegenstand wird immer weniger benötigt. Die Produktherstellung wird dann zurückgefahren oder ganz eingestellt.

Abb. AB 16_2.3-8
Negative Rückkopplung

Grundlagen des Arbeitsmaterials:
https://www.nobelprize.org
https://www.nlm.nih.gov  div. Artikel
https://www.nih.gov  div. Artikel
https://www.wikipedia.de   https://en.wikipedia.org/ (Stichworte/Inhalte zum circadianen Rhythmus und seinen molekularen Grundlagen)

 

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