AB 15_2.3

Thema: Proteine – heute, gestern und morgen


zurück zur Übersicht: Arbeitsblätter (AB) Kapitel 2

Es ist richtig zu sagen, dass Leben nur durch die Aktivität von Proteinen möglich ist, da sie an fast jedem Vorgang in unserem Körper beteiligt sind. Ihre Bauanleitung wird von Tausenden protein-codierenden Genen gespeichert, die bei Bedarf aktiv werden.

Nicht zuletzt deshalb spielen Proteine in unserer heutigen Ernährung eine besondere Rolle. Diese ist im Kapitel 2.3 und in den Arbeitsmaterialien AB 1_2.3 bis AB 14_2.3 auf vielfältige Art und Weise deutlich gemacht worden. Auch wenn es noch weitere Aspekte gibt, unter denen sich die heutige Bedeutung von Proteinen beschreiben lässt, soll damit das „Heute“ (fast) abgehandelt sein.


Hinweise:
– Um den Stellenwert der Proteine in Zusammenhang mit den hier angesprochenen Forschungs- und Arbeitsbereichen und den zugehörigen Anwendungsgebieten vollständig zu erläutern, wären sehr umfangreiche Ausführungen notwendig. Bei den hier gemachten Aussagen handelt es sich nur um vereinfachte und verkürzte Darstellungen. Ausführlichere Informationen finden sich u.a. unter den angegebenen Links.
– Zum besseren Verständnis der folgenden Ausführungen sind Kenntnisse über den Aufbau der Proteine (AB 1_2.3) und den Ablauf der Proteinbiosynthese (AB 2_2.3) sinnvoll.


Wie konnte die Natur diese Vielfalt von Proteinen und damit unterschiedlichste Lebensformen bzw. Arten erschaffen?

Zur Beantwortung dieser Frage muss man sich in Hinblick auf die Proteine in das „Gestern“ begeben, d.h. den Evolutionsprozess.
Im Folgenden werden einige kurze und vereinfachte Erläuterungen dazu gegeben. Dabei ist darauf hinzuweisen, dass die getroffenen Aussagen einerseits auf vielfältigen Untersuchungen und Experimenten beruhen, sie andererseits dennoch „nur“ im Sinne von Modellvorstellungen bzw. Theorien zu verstehen sind.

Nach dem momentanen Stand der Forschung war der Ausgangspunkt der Entstehung von Proteinen die Uratmosphäre vor ca. 4 Mrd. Jahren (Abb. AB 15_2.3-1). In einem Gemisch aus anorganischen Molekülen – Wasserstoff (H2), Kohlenstoffmonoxid (CO), Kohlenstoffdioxid (CO2), Ammoniak (NH3), Schwefelwasserstoff (H2S) und Wasser (H2O) in Form von Wasserdampf – bildeten sich unter Einfluss von Wärme, Blitzen und energiereicher UV-Strahlung verschiedenste organische Moleküle, z.B. auch Aminosäuren. Mit der sich anschließenden Entstehung der Urozeane befanden sich Aminosäuren zusammen mit anderen Molekülen in der sogenannten Ursuppe. Dazu gehörten auch anorganischer Phosphorverbindungen – herausgelöst aus Gesteinen -, das energiereiche Molekül ATP, die Bausteine der RNA (Nucleotide) und wahrscheinlich auch schon kurze RNA-Stränge.
Zur Entstehung von komplexeren Molekülen, wie z.B. Proteinen, muss es Prozesse gegeben haben, die als einfache Stoffwechselvorgänge zu bezeichnen sind, z.B. die Verknüpfung von Molekülen. Zu diesem Abschnitt der Evolution gibt es viele unterschiedliche Theorien.
Eine geht davon aus, dass sogenannte „Ribozyme“- kurze RNA-Stränge -, ähnliche Funktionen bzw. Fähigkeiten wie die späteren Enzyme besaßen und so Verknüpfungen zwischen Molekülen mithilfe von ATP ermöglichen konnten. Eine andere, die „Urpizza“-Theorie, geht davon aus, dass sehr heiße Unterwasserquellen vulkanischen Ursprungs die entscheidenden Energiemengen lieferten, damit einzelne Moleküle miteinander reagieren konnten.Für einen weiteren entscheidenden Schritt in Richtung biologischer Systeme waren vermutlich Moleküle verantwortlich, die man mit den heute bekannten Grundbausteinen der Membran vergleichen kann. Die besondere Fähigkeit dieser Moleküle liegt darin, dass sie sich aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften so zusammenlagern können, dass abgeschlossene Räume, die sogenannten Mizellen, entstanden (siehe auch Aufg. 2). Wurden andere Moleküle darin eingeschlossen, so entstand gewissermaßen ein geschützter Ort, an dem Reaktionen zwischen verschiedenen Molekülen ungestört ablaufen konnten. Dieses war vor allem deshalb wichtig, damit einmal geschaffene Verbindungen nicht gleich wieder zerstört wurden. Es wird davon ausgegangen, dass im Rahmen dieser Prozesse auch Aminosäuren miteinander verknüpft wurden. Die zuvor erwähnten Ribozyme haben dabei wahrscheinlich die Aminosäureabfolge und -verknüpfung bestimmt. Damit war der Grundstein für die sich in den folgenden Millionen Jahren entwickelnde Proteinbiosynthese gelegt (siehe AB 2_2.3).
Mit der Entstehung weiterer Stoffwechselprozesse – z.B. Vorgänge, die der heutigen Fotosynthese ähnelten – entwickelten sich zellähnliche Strukturen, die sowohl energiereiche Stoffe aufbauen als auch abbauen konnten. Die Evolution der ersten einfachen Zellen begann. Es folgten immer komplexer werdende biologische Systeme bzw. Organismen.
Nicht beantwortet ist damit die Frage, wie auf der Grundlage der Proteinbiosynthese die heutige fast unüberschaubare Vielfalt von Proteinen und damit Organismen entstehen konnte.Diesbezüglich können an dieser Stelle ebenfalls nur kurze und vereinfachte Antworten gegeben werden. Genaueres findet sich unter den weiter unten aufgeführten Links.

Abb. AB 15_2.3-1 Evolution / Schwerpunkt Proteine (vereinfacht)

Im Erbmaterial (DNA) gespeicherte Informationen werden im Rahmen der Proteinbiosynthese (siehe AB 2_2.2 „Proteinbiosynthese und mehr“) in Proteine umgesetzt.  Diese wiederum sind dafür verantwortlich dass jeder Organismus bestimmte sichtbare bzw. messbare Merkmale aufweist (Formen, Größen, Farben, Stoffwechselprozesse).
Im Rahmen der Fortpflanzung werden die Informationen über die Proteine bzw. Merkmale über die DNA an die Nachkommen weitergegeben. Aufgrund verschiedener Vorgänge werden dabei die Informationen des Erbmaterials neu zusammengestellt bzw. geändert. Dementsprechend ändern sich in jeder Folgegeneration einer Art die auf der Grundlage der Proteinbiosynthese ausgebildeten Merkmale mehr oder weniger. Diese geänderten Merkmale mussten sich im Laufe der Evolution immer in der jeweiligen Umwelt bewähren. Taten sie das nicht, so wurden sie seltener an Nachkommen weitergegeben, passten sie gut in die Umwelt, so geschah dieses häufiger.
In diesem Zusammenspiel zwischen Erbmaterial, Fortpflanzung und Umwelt kam es zur Ausbildung immer neuer Merkmale in der sich über Jahrmillionen hinweg ständig ändernden Umwelt und damit zur Entstehung neuer Arten.

  1. Wissenschaftler gehen davon aus, dass es bis zu 400 verschiedene Aminosäuren gibt. Dieser Wert führt zu der Frage, warum für den Aufbau der Proteine und damit auch im Rahmen der Evolution nur 20 dieser Aminosäuren genutzt wurden.Vermute, welche der Antworten auf diese Frage richtig sein könnten:
  1. Eine größere Anzahl von Aminosäuren birgt in sich die Gefahr, dass auch mehr Fehler auftreten.
  2. Die Anzahl von 20 Aminosäuren hat sich im Laufe der Evolution als optimal „herausgestellt“.
  3. 20 Aminosäuren reichen aus für die Vielzahl von Proteinen, die benötigt wurden und werden.
  1. Die Ausbildung abgeschlossener Räume, in denen Reaktionen zwischen vorhandenen eingeschlossenen Molekülen ungestört ablaufen konnten, war ein bedeutsamer Schritt in der frühen Evolution.
    Um zu verstehen, wie diese Räume im Prinzip zustande kamen, gehe zu folgender Abbildung AB 1_2.2-14 und bearbeite die Aufg.8.
    Die dort angesprochenen Phospholipidmoleküle ähneln denen, die in der Evolution die Mizellen ausbildeten.
Lösungen zu 1 u. 2::

zu 1.

Alle drei Antworten sind richtig.
Wenn auch vereinfacht, so trifft auch hier das Sprichwort zu: „Viele Köche verderben den Brei“.
Die Nutzung von mehr Aminosäuren hätte sehr wahrscheinlich auch zu mehr unterschiedlichen Proteinen geführt. Das heißt, dass eine noch größere Anzahl bzw. Art von „Bauelementen“ für den Aufbau und das Funktionieren der Organismen zuständig wären.
In technischen Systemen zeigt sich, dass immer mehr und neue Baubestandteile dazu führen, dass sie zunächst „besser“ zu sein scheinen, damit jedoch auch grundsätzlich mehr Möglichkeiten von Fehlfunktionen vorhanden sind. Vor allem aber sind auftretende Fehler schwerer zu finden und meistens auch aufwendiger zu beseitigen. In biologischen Systemen wäre das nicht anders.
Somit haben sich 20 Aminosäuren wohl als optimal und ausreichend für den Aufbau und das Funktionieren der fast unüberschaubaren Vielzahl von Organismen im Laufe der Evolution erwiesen.
Warum es allerdings nicht 25 oder 32 sind und warum die meisten Aminosäuren durch mehrere unterschiedliche Codes der RNA bestimmt werden, kann niemand sagen!

Für Interessierte:
Es gibt bestimmte Protein-Grundeinheiten (Grundmodule), die im Protein vorkommen.
Meistens bestehen diese Grundeinheiten aus Ketten von etwa 100 Aminosäuren.
Ausgehend von der jeweiligen Aminosäuresequenz dieser Aminosäureketten kommt es zu einer bestimmten Faltung bzw. räumlichen Ausbildung (= Tertiärstruktur). Es entstehen ähnliche, aber nicht identische räumliche Gebilde.
Bei Verwendung der 20 Aminosäuren ergeben sich 20100 Möglichkeiten der Bildung unterschiedlicher Protein-Module – mehr als die Anzahl der Teilchen im Universum.

zu 2.

Lernen vom „Gestern“ für das „Morgen“ – Proteine und unsere Zukunft

Das „Gestern“ der Proteine ist heute noch nicht abgeschlossen. Das liegt zum einen daran, dass der Evolutionsprozess – ohne dass wir ihn wahrnehmen – immer weiter geht. Zum anderen führt(e) dessen Erforschung zu dem, was als „Morgen“ der Proteine zu bezeichnen ist. Wissenschaftler greifen heute auf der Grundlage ihrer gewonnenen Erkenntnisse über die Rolle der Proteine im Evolutionsprozess aktiv in die Gestaltung von Proteinen ein. Der zugehörige Forschungs- und Arbeitsbereich nennt sich „Proteinengineering“. Ziel der „Proteiningenieure“ ist, vorhandene Proteine an bestimmte Bedingungen besser anzupassen.
Diese Arbeiten setzen Fähigkeiten zur exakten Untersuchung von Proteinstrukturen unter Verwendung chemischer und physikalischer Methoden voraus. Das Gelingen entsprechender Arbeiten ist außerdem nur durch den Einsatz leistungsstarker Computer und spezieller Computerprogramme, im Rahmen der sogenannten Bioinformatik, möglich.

Proteinengineering (Engineering = angewandte Ingenieurwissenschaft) befasst sich mit der Veränderung von in der Natur existierenden Proteinen oder der völligen Neukonstruktion bisher nicht vorhandener Proteine.
Diese werden durch zufällige oder gezielte Eingriffe in die Aminosäuresequenz geschaffen. Nach erfolgreichen Tests werden entsprechende Produkte (z.B. Enzyme, Antikörper) hergestellt. Sie werden für die Optimierung von Stoffwechselprozessen, im Rahmen der Diagnose und Therapie von Krankheiten und in der Grundlagenforschung eingesetzt. Langfristig wird angestrebt, auf der Grundlage dieser Technologie möglichst viele zelluläre Prozesse vollständig zu verstehen und gegebenenfalls in diese regulierend eingreifen zu können.
Zunehmend wird in den genannten Zusammenhängen auch von einer „synthetischen“ oder „technologischen“ Biologie gesprochen.

Bei dem klassischen oder evolutionären „Proteinengineering“ werden durch Veränderungen der RNA zufällig einige wenige Aminosäuren in der Aminosäuren-Kette ausgetauscht. Die daraufhin entstehenden Proteine werden veränderten Bedingungen ausgesetzt und getestet, ob eines von ihnen hinsichtlich einer speziellen gewünschten Wirkung besonders effektiv ist. Diese Vorgehensweise hat gewisse Ähnlichkeiten mit dem natürlichen Evolutionsprozess. Sie ist jedoch sehr aufwendig und langwierig.

Ein weiterer Weg ist das sogenannte „Proteindesign“. Dieses setzt genaue Kenntnisse über das zu verändernde Protein voraus. Dazu gehören nicht nur die Aminosäuresequenz, sondern auch die Faltungen und andere Besonderheiten des Proteins. Diese werden zunächst am Computer dreidimensional dargestellt. Die gewünschten Veränderungen werden dann digital erzeugt, bis die gewünschten neuen Strukturen vorliegen. Erst dann kommen biochemische und -physikalische Methoden zum Einsatz, mit deren Hilfe das veränderte Protein hergestellt wird. Die Tests in Hinblick auf die Wirksamkeit des neuen Proteins sind nicht so aufwendig, wie bei der klassischen Vorgehensweise.

Ganz neue Wege des Proteindesigns bestehen darin, dass ein Protein vollständig neu am Rechner entworfen wird oder dass sogar mit veränderten neuen Aminosäuren experimentiert wird.

 

Quelle: wikimedia

Abb. 15_2.3-2 Protein / Strukturaufklärung

Auf der Grundlage der aktiven Gestaltung von Proteinen wurden Produkte z.B. zur Krebsbekämpfung, zur Malariabekämpfung, zur Thromboseverhinderung, zur Behandlung von Schlafstörungen, aber auch zum Einsatz in der Pflanzenzüchtung entwickelt.

Es wird davon ausgegangen, dass zukünftig mithilfe dieser Verfahren vor allem eine Vielzahl von Diagnose- und Therapiemöglichkeiten für die verschiedensten Bedürfnisse bzw. Krankheiten geschaffen werden. Nicht verwunderlich, dass der vermutete Marktwert – allein für Arzneimittel, die auf der Grundlage der genannten Wege produziert werden – für das Jahr 2017 mit 1,6 Mrd. $ und für 2025 mit mehr als 3 Mrd. $ angegeben wird.

  1. Begründe, warum die beiden folgenden Beispiele aus der Natur auch Proteindesigner interessieren.
    Die Bekämpfung von bakteriellen Infektionen wird schwieriger, da immer mehr Bakterien eine Antibiotikaresisten (= Widerstandskraft gegen die Wirkung eines Antibiotikums) aufweisen.
    Forschern ist aufgefallen, dass der Speichel von Komodowaranen auf den Marshall-Inseln einerseits sehr viele Bakterien enthält, die Entzündungen auslösen. Andererseits fiel auf, dass bei Kämpfen zwischen den Waranen auch größere Wunden keine Entzündungsherde zeigten, obwohl diese durch die Bakterien aus dem Speichel der gegnerischen Warane infiziert gewesen sein mussten.
    Bei Untersuchungen des Speichels fanden die Forscher neben den Bakterien auch sogenannte „antimikrobielle Peptide“. Diese Proteine bestehen aus etwa 10 bis 50 Aminosäuren. Im Gegensatz zu den Antibiotika, die das Bakterienwachstum hemmen, töten diese Moleküle die Bakterien ab.

Quelle: wikipedia

Abb. AB1 15_2.3-3 Komodowarane

Zecken können sich auf jedem Untergrund festhalten. Bisher war bekannt, dass sie dazu spitze Krallen und dazwischenliegende Haftpolster benutzen.
Nun haben Forscher  der Universitäten Dresden und Kiel festgestellt, dass sowohl die Krallen als auch die Haftpolster mit dem elastischen Protein „Resilin“ gefüllt bzw. umgeben sind.
Dieses wirkt wie ein Haftpad und entwickelt ein Haltevermögen, das etwa dem 500fachen Körpergewicht der Zecke entspricht.
Vor allem in der operativen Medizin sucht man nach Stoffen, die einerseits sehr elastisch sind, andererseits extrem viel aushalten und nicht zerbrechen. Benötigt werden solche Stoffe z.B. in Zusammenhang mit Hüft- oder Knieschiebenersatz oder Gefäßprothesen (= Aderersatz).

siehe auch: https://tu-dresden.de/wie-zecken-halt-finden

Quelle: wikimedia

Abb. AB 15_2.3-4 Zecke

Lösungen zu 3.:

Wie kann man die im Waran-Speichel gefundenen antimikrobiellen Peptide auch für den Menschen im Rahmen der Bekämpfung von bakteriell bedingten Entzündungen nutzen?
Da das Waran-Peptid aber eben nur beim Waran vorkommt, kann man es nicht einfach bei anderen Organismen einsetzen.
Proteindesigner haben – abgeleitet von einem Waran-Peptid – ein ähnliches künstliches Peptid entworfen und hergestellt. Es heißt DRGN-1 (DRGN von „Dragon= Drachen“). In Tests mit Mäusen zeigte sich, dass die Wundheilung durch die Verwendung des künstlichen Proteins deutlich verbessert werden konnte.
Nun hofft man im Rahmen weiterer Arbeiten ein entsprechendes antimikrobielles Peptid auch für den Menschen herstellen zu können. Bei Erfolg hätte man ein Medikament, das zumindest teilweise bestimmte Antibiotika ersetzen bzw. ergänzen könnte.
Peptide mit ähnlicher Wirkung sind übrigens auch bei verschiedenen Krokodilarten gefunden worden. Dieser Befund ist insofern interessant, da es sich sowohl bei den Waranen als auch bei Krokodilen um evolutionär sehr alte Tierarten handelt.
Auf der Grundlage des bei der Zecke gefundenen Resilins versuchen Proteindesigner ein entsprechendes Protein zu entwickeln, das einerseits die Eigenschaften des ursprünglichen Proteins besitzt. Andererseits muss er so an den menschlichen Organismus angepasst werden, dass es nicht als Fremdprotein abgestoßen wird.
Da es sich bei dem Resilin um ein ein relativ großes Protein handelt, ist dieses bisher noch nicht gelungen, obwohl man die Aminosäuresequenz und auch die dazugehörigen Gene genau kennt.

Eine positive Einstellung gegenüber Proteinengineering bzw. -design verlangt übrigens gleichzeitig die Bereitschaft, den Einsatz gen- und biotechnologischer Methoden zu akzeptieren. Ohne sie funktioniert in diesen Bereichen gar nichts!

Nicht nur in Zusammenhang mit der Ablehnung der beiden zuvor genannten Methoden wird auch Kritik an den heutigen und den zukünftigen Arbeiten mit Proteinen geübt.
Unter ethischen Gesichtspunkten werden u.a. folgende Fragen diskutiert:

  • „Bis zu welcher Grenze dürfen wir Lebensprozesse durch neu konstruierte Proteine kontrollieren bzw. beeinflussen?“
  • „Wer entscheidet unter welchen Gesichtspunkten über den Einsatz neu konstruierter Proteine?“
  • „Wie beeinflussen bzw. verändern mit neuen Proteinen versehene Organismen (Mikroorganismen, Nutzpflanzen) unsere Umwelt?“

In der Gesellschaft wird diesen und ähnlichen Fragen bisher nur wenig Beachtung geschenkt.


 

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